Действие сериала «Медичи: Повелители Флоренции. 1 Сезон» разворачивается в начале XV века в республике Флоренция, расположенной в Северной Италии. Глава семьи Медичи, Джованни ди Биччи, несмотря на запреты Ватикана о ростовщичестве, смог основать свой банк. В скором времени банк обрел мощную экономическую силу, и сделал своего владельца одним из самых влиятельных людей Флоренции. Неожиданно Джованни погибает при весьма загадочных обстоятельствах, и банк вместе со всем состоянием переходит во владения его сыновей Козимо и Лоренцо. Братьям остается только продолжать дело своего отца, а заодно выяснять, кому была выгодная его смерть. Пока Козимо и Лоренцо пытаются узнать правду, за их спинами коварные противники начинают свою игру, пытаясь прибрать к рукам власть покойного Джованни.