События Baldur’s Gate 3 происходят в 1492 году DR спустя 120 лет после событий Baldur’s Gate II: Shadows of Amn и несколько месяцев после модуля Baldur’s Gate: Descent into Avernus. В сюжете игры фигурируют иллитиды, они же «свежеватели разума» — зловещие осьминогоподобные существа, наделённые сверхъестественными способностями. Иллитиды размножаются, вводя личинок-«головастиков» в тела представителей других рас, и используют для перемещения живые летающие корабли с щупальцами — «наутилоиды». Игровой персонаж является пленником иллитидов на борту наутилоида; его первой задачей после побега становится избавление от вживлённого в мозг головастика. Это существо медленно разъедает мозг хозяина, однако даёт тому и уникальные способности вроде возможности телепатически общаться с другими существами. На своём пути игрок встречает других персонажей, заражёнными иллитидскими личинками, с которыми может продолжить своё странствие: воительницу-гитьянки Лаэзель, жрицу богини Шар по имени Шэдоухарт, эльфийского вампира-плута Астариона, волшебника Гейла, колдуна Уилла и варваршу-тифлинга Карлах.